USPTO Patents Application 09993647

Requested Patent: EP0230400A2
Title:

N-3-(5-TRfFLUOROMETHYLPYRIDYL-2-OXY)PHENYL-N'-BENZOYL
FOR CONTROLLING HELMINTHS IN PRODUCTIVE LIVESTOCK ;

Abstracted Patent: US4977169 ;
Publication Date: 1990-12-11;
lnventor(s):

HAEUSERMANN WALTER (CH); MAURER MAX (CH); FRIEDEL
THOMAS (AU) ;

Applicant(s): CIBA GEIGY CORP (US) ;

Application Number: US1 9890352085 19890515 ;

Priority Number(s):

CHI 9860000222 19860121; CHI 9860001 362 19860408;
CH19860005053 19861217 ;

I PC Classification: A01 N43/40 ;

Equivalents: AU6782387, NZ218982, PH22116, ZW887 ;

ABSTRACT:

The invention relates to the use of

N-3-(5-trifluoromethylpyridyl-2-oxy)phenyi-N'-benzoyiureas of formula I (I)
wherein R1 is hydrogen, C1-C2alkoxy, C1-C2a!kylthio, C1-C2alkyl or
halogen, R2, R3 and R5 are independently of each other hydrogen or
halogen, and R4 is hydrogen, C1-C2alkyl or halogen, for controlling
helminths, especially nematodes and trematodes, in domestic animals and
productive livestock;

Europaisches Patentamt

@ ^UJf European Patent Office @ Veroffentlicnuti^snummer: O 230 400

Office europ^en des brevets

EUROPAISCHE PATENTANMELDUNG

Anmeidenummer: 87810028.8 @ inLCI/:A61K 31/44

Anmeldetag: 16.01 .B7

PriorMt: 21.01.86 CH 222/8©
08.04.86 CH 1362/86
17,12.8^ CH 5053/86

@ Anmelder: CISA-GEIGY AG, Klybeck^trasse 141 ,
CH-40D26^sel(CH}

@ VerafferftUchungstag der Anmeldung: 29.07-87
Patetitblatt 87/31

@ Benannte Vertrag&staaten: AT BE CH DE ES FR GB GB
rrU LUHLSE

@ Erfind&r: HSusermann, Walter^ Dr* En Send^y,
CH-1867 01lon (CH)

Erfinder; Maurer, Max, Dr., MUhleweg 16,
CH-3280 Murten (CH)

Erfinder: Friedel, Thomas, Dr,, Lot 32 The High Boad,
East Blaxland, 2774 (AU)

N-3-(5-Ti*IfluormethyI"pyridyi-2-oxy)-pheiiyl-N'-benKoyltiarn5totie zur BekSmpfung von Helmlnthen an Nutztlercn*

Die Verweridung von N-3-(5-Trlfluormethylpyrtdyt-2-
oxy)phenyhN'-benzoy!barnstoff-Denvalen der Formel \

^•'H^Fa

^ worin

^ Hi fur Was&erstoff, C^-Ca-AlKaxy, C^-Cg-Aikylthlo, Ci-Cg-
" Alky! Qder Halogen stent;
^ Rs Wasserstoff odor Halogen bedeutet ;
W tor Wasserstoff Oder Halogen steht;

O R^Wasscr&toff, Ci-Ca-Alkyt Oder Halogen bodeutet;und
^ fur Wasserstoff oder Halogen steht; zur B^kampfung

von Hetmlnthenf insbesondere von Nematoden und Trema-
O toden In Haus- und Nutztieren wird beschrleben.

o

ACTORUM AO

0230400

CIBA-GEIGY AG 5-15720/827/-t-
Bsisel (Schweiz)

N"3'"(5*-l!rlfluormetliyi-p7r±dyi'^2*-oxy)phenyi'-K^-ben2oylharnst:of fe sur
Bekampfung von Heltninthea an Hutztieren

Die vorllegende Hrfindung be tr if ft die Verwendung von der nach-
steliend unter Formel I definierten N-S-CS-Trlfiuonnethyl-pyridyl-
2-oxy)phenyl-N'-benzoylharnstof f •^Derivate zur Bekampfung von
Helnainthen, insbesondere von Wematoden und Trematoden in Haus*- und
Nutztieren, vor alleia In Warmbliitern, insbesondere in Sattgetieren*

Besagte N-S-C 5-Trif iuormethyI-'pyridyl-2"'Oxy)phenyi*-N ' --benEoyiharn-
etof f-'Derivate baben die Formel I

^1 ^3

^— COHHCONH— ^ \-Rk (I )

vor in

Ri ftir Waaserstoff , Ci-Ca-Alkoxy, Ci-Ca-Alkyitbio, Cx^Ca-Alkyl oder

Halogen stebt;
Rg WasserBtoff oder Halogen bedetitet;
R3 fiir Wasser^toff oder Halogen steKt;

Rif Wasserstoff, Ci*-C2*-Alkyl oder Halogen bedeutet; und
R5 fiir Wasserstoff oder Halogen ateht*

Bevorsingt sind Verblndungen der Formel I, worin

Ri ftir Finer, Cblor, Metboxy, Methyltbio oder Hetbyl stebt;

R2 Wasserstoff , Fluor oder Cblor bedeutet;

R3 Was serK toff, 2-5'luor oder 2-Chlor bedeutet;

- 2

0230400

??asserstoff , Fluor, Clilor, Brom oder Methyl bedeutat; und
£iir Pltior Oder Chlor steht.

Besonders bevorzugt stud Verbindungen der Formel I, worin
Iti fur Fluor, Hethoxy oder Hetliylthlo ateht;

fur Fluor steht;

Iffasserstoff faedeutet;

Fluor, Chlor oder Brom bedeutet; und
R5 ftir Cblor steht.

Ci-C^-AlkyX etieht alleln oder als Bestandtell von Alkoxy oder
Alkyltbio fiir Metrhyl oder Ethyl, so dass Ci-Cg-Alkoxy fux Ethojty
Oder .Hetlioxy und Ci"Ce*-AlkyXthio fur Ethylthlo oder MetbyltMo
stehen* Halogen bedetitet Fluor, Chlor ^ Brom, Jod vorzugawalse Fluor,
Chlor oder Brom^

B^vorzugte Einzelvertreter der Formel I alttd belspielswelsa die
nachfolgend genaiititeB. Subst^anzen:

OCHs

*-CF3

>-COIIHCOKH-

•"<IF3

-* 3

0230400

CONHCOMH— ^ y— CH3 ^

«==« «s*

/ \ / \

f

* ^ ^» -CONHCONH— F <^

We iter© typl ache Vertreter von Verbindungen der Forme 1 I sind;

- 4 -

0230400

Verb.

^1

Nr.

1

F

F

H

CHa

CI

2

F

F

H

H

H

3

CI

H

H

K

H

4

F

H

Br

CI

5

CI

CI

H

Br

CI

6

CI

H

H

Br

CI

7

CI

H

H

CI

8

H

H

CI

9

F

H

Br

H

10

CK3

H

H

H

11

Br

H

H

CI

12 •

CH3

H

H

: CI

13

CI

H

H

■ H

14

Br

Br

H

ci

15

F

F

H

H

16

F

F

H

F

CI

17

F

F

H

CI

CI

18

F

H

F

H

19

F

F

H

CI

H

20

H

H

2-CI

H

CI

21

H

F

CI

CI

22

F

CI

2-CI

H

CI

23

F

F

H

CaHs

CI

; 24

OCH3

F

H

25

OCH3

F

H

CH3

CI

26

OCH3

F

H

CgHu

CI

^ 27

F

K

Gl

CI

2B

SCH3

^

Jti

CI

F

29

SCHa

F

H

CH3

Ci

30

SCH3

F

H

GI

31

SCH3

F

H

CI

CI

^ sz

SCeHs -

F

H

CI

CI

33

CI

01

H

CI

CI

34

F

H

CI

Br

35

F

F

2-GI

CI

CI

36

F

F

3-CI

CI

CI

37

F

F

2-F

CI

CI

3fS

F

F

2-Br

CI

: 39 1

^ i

Br

H

CI

CI

0230400

In der PCT-Patentanmeldung WO-'86/0394l wird das gauze chemlacbe
Gebiet der Acylharnstof f e pauschal zvlt Bekampfung von Endo- und
Ektoparasiten bei Warmbiiitern beansprucht, Biolagiscbe Resultate
sind hingegen nur von wenxgen Elnzelsubstanzen be^tiiemter Struktur--
typen genannt* Hinweise fiir die hervorragende antheXmintlsche
Wlrkung der N-3-*( 5-Trif luormethyl"pyrldyl-"2**oxy)pbenyl'"N * --bertK^oyl--
harnstoffe der einganga deflnlerten Formel I feblen in dieser
Pubiikation* WO-86/03941 tanglert die Terbindungen der Fomel I
veder strukturell noch wirkungsspezif iscb.

Die Verbindungan der Fortnel X sind als Wirkstoffe 2ur Bekampfung von
Ektoparasiten aus der Klasse der Insekten sowie der Ordiiung Akarina
aus der Eur opal scben Patentantaeldung EP-79311 bekannt oder konnen
wie dort bescbriebeii hergestellt wexden*

So kairn man s.B. eine Verbindung der Formel I erhalten, durch
Umsetzung

a) elner Verbindung der Foriael II

(II)

3

rait einer Verbindung der Formel III

(III)

\ „ /

Oder

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- 6 —

b) elner Verbindung derr T'ormel XV

t*5SS# X

gegebenenfalis in Gegenwart einer organlschen oder anorganischen
Base init elner Verblndung der Formel V

1

odeir

c) eitier Verblndung deir Formei II mit elner Verbindtiag der Formel YI

^— CO-SH-COOH. (VI) ^

4 ZT? 4i

In den obigen Fonceln II bis VI haben dis Reste Ra. bis Rq die unter
Fooiel I vorstehfind angegehenen Bedeutungen und K bedeutefc einan
Cx^Cs-AIfcylrest^ der gegebenenfalls mit Halogen aubstituiext iat,

M-e erwabnten Verf ahren a) , b) nnd c) konnen vorsiugsvreise nnter
normaiem Druck tind in Gegenwart eines organlschen Losungs- cder
Verdunnungsmittels durcbgeftibrt warden. AIs Lostings- oder Verdiin-
nungamittel elgnen sich a.B* Aether und atherartlge Verbindungen,
wie Diathylather;^ Bipropylather, Dibutylather , Dioxan^ Dimethosty"
athan und Tetrahydrof nran ; N^lf-dialkyilerte Carbonsaureamlde;
aliphatische , aromatische sowle halogenlerte Kohlenwa^serstof fe,
insbesondere BenMl, toluol. Xylol, Chloroform, Hethylenchlorid,
Tet:rachlor5:ohlenstoff und Chlorbensiol; Kitrile, wie Acetcnltril oder
Proplonitril ; Dimethylsulf oxid sowia Ketone, z,B. Aceton, Methyl-

0230400

athylketon^ Methylisopropylketon und Hethyllsobutylketon, Ver-*
fahren a) wlrd ira allgemeinen bei einer Temperattir von -lO bis

vorztigsweise zwlschen 15 und 25"C, gegebenenfalls in Gegen-
wart: einer organischen Base* k.B. TrlMthylamin, durchgef fihrt Die
IKirchfuhrung von Verfahren b) erfolgt bei einer Temperatur van 0 bis
i50*C, vorzugsweise bei Siedepunkt des verwendeten Losungsmitt^l^,
gegebenenfalXs in Gegenwart einer organischen Base, wie Pyridin,
und/ Oder unter Zusatz eines Alkali- oder Krdalkalimetalls, voraugs"
weise Natrium- Fur das Verfahren c), d*h» fur die Umsetaung der
Uretbane der Formal VI toit dem Anilin der Formel II, warden Tempera-
turen zwischen etwa 60* C und dem Siedepunkt des jeweiligen Keak-
tionsgemischea bevorzugt, wobei als Lysungamlt:tel insbesondere
aroinatische Kohlentnwasserstof fe^ wie Toluol, Xylol, Chlorben^ol uaw,
verwendet warden #

Die Ausgangsstof f e der Formein III, V und VI sind bekannt und ktSnnen
analog bakannten Verfabren bergestellt werden* Bel den Ausgangsstof^
fen der Formal II und IV handelt es sich teilweise una neuartige
Verbindungen, die nach an sich bkenanten Arbeitsweisen hergeetellt
warden konnen (vgl, z*B* die US-Patantscbrlften Nr, 3,705*170 und

5-Trif luorinetbylpyridyl-2-oxy-aniiine der Formel II konnen wie folgt
erhalten werden:

HO

CFa—^ ^*'-CI + Rt^-*^ ^•-NHs > (II)*

Diese Uiasetsung wlrd bei einer Temperatur von 20-180**C, vor^ugs-
weise S0-160''C, in Gegenwart eines Saureacceptors, z*B*
Alkali-oder Erdalkalihydroxids oder -hydrida, vorzugsweise KOH oder
HaOHj ^owie eine« inerten organiEchan Losungsmittels, vorzugsweise
Dimethylf ormamid oder Bimetbylsulf oxid, durchgefiihrt ^ Welterhln ist
ein Anilin der Formel II in Analogie zu dein in J.Org»Chem- 29

0230400

(1964), 1, aiif gezeigten Verfahren durch Hydrieruag der eatsprachen-
den Nitro-Verbindtingen herstellbar (vgl, auch die dort sitierte

r

Literattir); auch durch chemlsche Reduction (z^B. mittels Sn-(II)"
Chlo rid/ HCI) einer entspreclienden Kitroverbltidung sind Aaiiine der
Formel II ^uganglich (vgl» Houben Weyl, "Kethoden d, org* Cberaie"
422):

Hydrierung oti^Jt' ^
Keduktlon

<II)

Zu Beixsoyiisocyanaten der Formel XII kanit i^n tinter anderem wie
folg^ gelangen (vgi, J* Agr, Food Chena, 21, 348 und 993; 1973);

^*-V Hj:Sai,/H20 ClOC-COCX

*Q >-co-5iH2 > (III),

Ein 3-'(5-Trifluormetbylpyrld7l"2-oxy)-plienyIlsocyana1: der Formel IV
iasat aich ^^B. durch Phosgeniarxing eines Anllins der Formel II nacb
allgemein iiblicben Verfahren bersteXIen. Die welterMn als Ausgangs-
^teffe Kti verwendendea Benzasaide der Foiiael V sind bekannt (vgl*
^-.B* Beiistein '^Handbuclt der organiacben Cbemle" Bd, 9^ S. 336).

Urethane der Formel VT konnen tn an sich bekannter Welse erbaltren
werden durcb UmBeti^iing eines BenzoyXisocyaiiats der Foxmel III mifc
einem entsprechenden Aikobol oder durcb Umsetzttng eines Benzamldes
der Formel V in Anwesenbeit einer basiscben Varbindung mil: elnem
entetprechenden Ester der Cblorameiaensatire .

Die erfindungsgemass verwendenden Verbindtingen der Formel X
besitzen uberrascbenderweise ein Eebr gtinstiges Wirkungsspektrum
gegen im Tlerorganl^mus , vor alleia in ^faoabliitern, Insbesondere i

9

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Saugetleren, parasitierende Helininthen, Sle slnd gegen Kematoden
sowie Trematoden mit gutetn Erfolg anwendbar. Dabei zeichnen sie sich
vor alletn dadtirch aua^ dass sie auch gegen bensilmidazol-resistente,
insbesondere gegen thiabendazol-reslstente Species vol! wirksam
Bind, wobei unter "XMabendazol" z-B. der Wirkistoff 2-[A^Th±st.zol-
yl]"benziinidaEol zu versteben ist- Die antbeimintische Wirkang der
Yerbindungen der Formel I beruht weniger auf der Abt<>tung der
adulten, parasltaren Formen tm K6rper des Wirtstieres, als vlelmebr
atif einer entwicfclungshejnmenden Wxrkung auf die Larven und auf die
Trtit dem Kot ausgeschiedenen Eier, so dass der Lebenszyklus den
Paras iten wirkungsvoll unterbrocben wird*

Unter den bei Warmblutern vorkommenden Endoparasiten veruraachen
namentlicb die Helminthen grosse Scliaden. So kHnnan von diesen
Paras iten befallene Xiere nicht nttr ein verlangsamtes Wacb^tum,
sondern erbebiicbe phyjsiologiscbe Beeintracbtigungen aufweisen,. die
sogar £tur Mortalitat fiihren konnen* Daher iat es von grosser
Bedeututig, therapeutische Mitt el zu entwickeln, die Btch zur
Bekampfung von Heimintben und deren Entwicklungsstadien sowie zur
Vorbetigung gegen den Befall durch diese Paras iten eignen* Be sondern
gefabrlicbe Wurmkrankbeiten sind solcbe^ die durcb im Magen-Darm--
trakt und anderen Organen paras itierende Neaiatoden^ Cestoden und
Trematoden bervorgeruf en werden und vor allem bei Wiederkauern, wie
Scbafen, Eindern und Ziegen sowie Pferden, Schweinen, Rotwild^
HundeUs Katzen und Geflugel auftreteni^

Die durcb Helminthiasen verursacbten Schaden konnen bei cbroniscbera
und vox allem bei epideiaiscbsm Auftreten der Wurtaerkrankungen in
Viebberden betraobtlich jsein, Sie aussern sicb unter anderem in Pro--
duktivitats-Verminderungen, geschwachter Widerstandskraf t und
erbobter Mortalitat, Bekanipfung und Vorbeugung von Heli&intbiasen
gelten desbalb als vordringliche Aufgabe, um derartige vor allem
volkswirtscbaf tlicb ins Gewicbt fallende Scbaden zu vermeiden oder
zu mindern*

- 10

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In der vorliegenden Beachreihung werden unter dem Begrlff "Kelmln-
then" insbesondere parasltiische Wtinner verstanden, die zu den Phyla
Plathelmlnthes (Cestodan, Trematoden) und NematheltnlntHes (NeiaatO"
den und Yervandte) g:ehQren, also Bandwunser, Saugwiirmer tind Rundwur"
mer des Gastrointestinal-Traktes und anderer Organe (^.B. Leber,
Lunge, Kiere, Lympligef asse, Blut etc,)- sind :swar eine Reilifi von
Stoffen mit: anthelmintischer Wlrkung bekannt,, die fur die Bekaapfung
der verschiedenen Kelmlnthen species vorgeschZagen wurden* Dies©
vermogen jedoch nlcht voll ku befriedigen, «ei es, daas bei vertrag-
llcher Loslerung eine AusschSpfung ihres Wirkungsspektruma nicbt
inoglicb istj Oder dass sie in tiherapeutl^ch wirkaamen Dosen uner-
wtinacbte Nebenwlrkungen oder Eigenschaf ten zeigen. In diesem
Znsaramenhang spielt: auch die heutie vemehrt: auftretende Eesistenz
gegen beBtiaamte Stoffklas^en eine Immer bedeutendfere Ralle, Bas
beisplelsweise In der Llteratur bescibriebsne '^Albendazol*' (British
Pat. No. 1464326; Am, J* Vet. Kes. 3&, 1425-1426 (1977); Am* J- Vat,
Rfes. 37, 1515-1516 (1976); Am- J, Vet. Res. 3a, SOJ-SOS (1977); Am-
J. Vat, Ites. 38, 1247-1248 (1977)) besltzt zwar ein begrenztes
antheimlntisches Wirkungsspektmirr bei Wiederkauem, asine Wlrkung
gegen Bensiiaidaaol-resistente Nematoden und adulte Leberegel ist
jedoch unisureichendj da vor allem die pathologl^ch wichtigen
unreifen Wanderformen der letj&teren bei den ftir das Wlrtstier
vertraglichen Dosierungen nicht angegriffen werden,

Ueberraschenderweise wurde mxa fesrtgestellt , dass die Wirkstoffe der
Fcn^i I nicht nur ^ wie here its erwahnt - eine intensive anthelmin--
tische ¥irksamke±t mlt breitem Wirkungsspektrum gagen Nematoden,
Ceetoden und Xreiaatoden, eondem daxuber hinaus 2usat2:lich eine
gunstige Warmblutertoxizitat besiitzen.

Die erfindungsgemass %n verwendenden ¥irkstoffe der Fennel I eind
belspielstweise zur Bekampfung parasitarer Nesiatoden der Ordnungen
(nach K^I. Skrajabin)

Rhabditida
Ascaridida
Spirurida

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- 11 -

Trichocephallda
oder ZMT Bekampfung von Cestoden der Ordnungen (nach
War die 6e McLeod)

Cyclophyllidae

Pseudophyllidae
oder Eur Bekampfung von Trenaatoden der Ordnting

Di.gcnca

bel Hans- und Ntitstieren wle Rindern, Schafen, Ziegen, Pferden,
Schweinen^ Katzen, Hunden und Gefiiigel geeignet. Sle konnen den
Xieren sowohl ale Eixi^eldosis als auch wlederholt verabreicht
werden, wobel die einselnen Gaben je nach Tierart vor^ugsweise
2wischen 1 und 500 mg pro kg Korpergewicht betragen* Burcb elne
protrabierte Verabrelchung wird in manchen Fallen eine be^sere
Wirkung erzielt oder Jiian kann mit geringeren Gesamtdosen auskotnmen,

Die Wlrkstoffe der Forme! I werden vorzugswel^e Kusaiomen mit den in
der Fortnulierungstechnlk ublichen Hilf staitteln eingesetzt und kantt
daber s*B* 2u Emulsionskonzentraten, direkt anwendbaren oder
verdUnnbaren Lostingen, verdlinnten Emulsionen, Spritzpulvern,
losllchen Pulvern, Staubemitteln, Granulaten* auch VerkapeeXungen in
^♦B, polyitteren Stoffen, Tabletten, Pellets oder Boli In bekannter
Weise verarbeitet werden. Die Formulierung, d-h- die einen oder
mehrere anthelmintlscbe Wirkstoffe der Formel I und gageben^nfalXs
feste oder fliissige Zusatzstoffe enthaltenden Mittel, Zubereitungen
oder Zusammensetzungen, werden in bekannter Weise hergestellti, z*B*
durcb imxiges Venniscben und/oder Vennablen de^ Wirkstoffas mit
Streckmittelnj wle z<.B* mit Losungsmitteln, festen Trageretof fen,
und gegebenenfalls oberf lachenaktiven Verbindungen (Tensiden)*

Zur Bereituing der anthelmintiscben Kittel werden K^B. folgende
Formulierungshilf s s tof f e ve rwendet :

Feate Tragerstof f e wie z.B. Kaolin, Xalkuin, Bentonitj Kochsalz,
Calciutnpbosphat , Koblenhydrate, Celluloseptilver > Bauuiwollsaatmehl,
Polyathylenglykolather , gegebenenfalls Bindemittel wie k-B. Gela-
tine, loflliche CellulosederivateT gewiinachtenf alls unter ZusatK von
oberflachenaktiven Stoffen wie ionischen oder nicbt-ionischen

— 12 —

0230400

DispexsioBsmitteln; ferner natHrliche Gesteinamehle wie Galelt,
Montmorillonit oder Attapulgit. 2ur Verbesserung der physlkaXischen
Elgenschaftsn konnen auch hochdisperse Kieeelsaure oder hochdisper^e
satJtgfHhige Polyuierlsate zugesetzt werden- Als gekornte, adj&orptlve
Granulafctrager kommen porcise TypBtt^ wies ^.B. Bimssteixi, 2±egelbrucli»
Sep io lit Oder Beatonit, ais nicht aorptlve Xragermaterialieti z^B^
Calcit Oder Sand in Frage. Dartiber hlnatjs kann eiite Vielzalil von
vorgranulierten Materialien anorganischer oder organiscKer Katur wie
ittsbesondere Dolomit oder aierkXeitiertes PflaixzenmatGrlal verwendel:
warden-

AXs. Losungsmlttel konnaeix in Frager Aromatlsehe KoHlenwaaserstof f e ,
bevorxugt die Frafctionen Cs bis Oxz, wie z-Bv Xylolgemische oder
substituierte Naphthaline, Phthalsaureester wle Dibutyl- oder
Dioetyiphthalat; alipbatische Koblenwaaseretof fe wle e.B. Gyclohexan
Oder Faraffine, Alkohole und Glykole sowie deren Aether und Ester ^
wie z,B* Aethanol, Aethylenglykol, AetbylenglykoiTaonomethyl- oder
Aethylather, Ketone wie k.B^ Cyclohe3e:anoit, stark poiare Lo&ungjs-
mittel wie z.B. N-MethyI-2-pyrroIidon , Bi^tbylsulfoxid oder
Diinetbylformamld^ sowie gegebenenfalls epoxidierte Fflansenoie wie
z:*B- epoxidiertes Kokosmsi^ol oder Sojaol und Waeiser,

Als oberflachenakti^^re Verbindungen 'kowsa^n nicht-iosjogene » kation-*
und/^oder anionaktive Tenaide lait gutea Emulgier™, Bispergier- und
Sfet^eigenscbaften in Betracht. Unter Tenaiden sind auch Tensidge-
mi-sche zu verstehen*

Geeignete anlonische Tenside konnen sowobl eog. wasjserloslicbe
Self en ^ ala aucb wasserlosliche Bynthetlficbe oberflachenaktive
VerbixsGteigen sein.

Ala Seifen seien die Alkali-, Erdalkali- oder gegebenenfails
substltuierten AminonitiiDsalae von Kobe r en Fettsattren iC^o-Ozz) ^ wie
z*B. die Na- oder K-Saize der Oel* oder Sftearinsaure , oder von
natiirlicben FettaauregemiEchen, die z,B> aus Kokosnu^s- oder Tallol
gewonnen warden konnen.

- IB

0230400

Haufig werden sog» synthetische Tenside verwondet, itisbesondere
Fettsulfouate, Fettaulfate^ sulfonierte Benzimidaz older ivate oder
Aikylsulf onate *

Die Fettsiilfonate odar *^sttlfate liegen in der Regel ais Alkali-,
Erdalkali— oder gegebenenf alls substittiierte AnimoniuntsalEe vor und
weisen elnen Alkylrest mlt 8 bis 22 C'-Atomen auf , wobei Alkyl a-uch
den Alkylteii von Acylreeteii e ins chliesst, K^B, das Na*- oder Ca-Salz
der Ligninsulfcn«;aur&, des Dodecylschwefelaaureesters oder eines ans
natiirlichen Fettsauren herges-telltan Fettalkoholsulfatgetaisches.
Hierher gehoren auch die Salze der Schwef elaaureester -und Sulfon-
sauren von Fettalkohol-Aethylenoxid'-Addukteii* Die sulfonlerten
Benzimida^olderivate enthalten vorzugsweise 2 Sulf onsauregruppen und
einen Fettsaurerest toit: S-22 C-Atamati* Alkylarylsulf onat,e sind z*B*
die Na-^ Ca*- oder Triathanolaminsaize der Dodecyibenzolsulfonsaure,
der Dibutylnaphthalinsulf onsawre oder eines Naphthalinsulfonsaure"
Formaidehydko-ndensation^produktes.

Ferner konnen auch entsprechende Phoitphate, wle z*B, Salze des
Phosphor satsreesters einea p^Nonylphenol'- ( 4-1 4 ) -Aethy lenoxid-Adduktes
Oder Phoj^pholiplde, ala Fonnulierungshilf sstof f e Anwendung finden*

Ala nlcht*-ionische Tenside - kommen in erster Linie Polyglyko lather-
derivate von aliphatischen oder cycloaliphatischen Alkohoien,
gesattigten oder ungesattigten Fettsauren und Alkylphenolen in
Frage, die 3 bie 30 GlykolEthergruppen und 8 bis 20 Kohlenstof fatome
itn (aiipbatilacKen) Kohlenwasserstof f rest und 6 bis IS Kohlenstof f —
atocae im Alkylrest der Alkylphenole enthalten konnen*

Weitere geeignete nicht-ionische Tenside eind die was serlos lichen,
20 bis 250 Aethylenglykolathergruppen und 10 bis 100 Propylenglykol-
athergruppen enthaltenden Polyathylenoxid-Addukte an Polypropylen-
glyfcol, Aethyiendiaminopolypropylenglykol und Alkylpolypropylen™
glykol mit 1 bis 10 Koblenstof fatomen in der Alkylketfce* Die

X4 *^

0230400

genannten Verblndiingen enthalten ubllcherweise pro PropyXenglykol"-
Einhelt 1 bis 5 Aethylenglykoleinheiten.

Al^ Beispiele nicht-lonischer Tensids seien Nonylphertolpolyathoxy-
athanole , Ricinusolpolygiykolafch^r , Rlcinuso Ithioxilat , Polypropy-
len-Po lya thy Xenoxid-Addufctie ^ Tr Ibu tylpKenoxypo lyathoxyatbano I ,
PolyatliylenglykQl und Oct:ylphenoxypolyat:hoxyathanol erwabut:'* Femer
koisaafen aucli Fettsaureester von Polyoxyatbyiensorbitan
Polyoxyatbylensorblten-trioleat: in Betracht*

Bei den katloniscben Tenslden handelt en slch vor allem xm quart are
Aiomonluinsalze J weicbe als N-Substltuenten mindeatens einen Alfcylrest
isit 8 bis 22 C-Atomen en thai ten und als welter e Substituenten
nladrige, gegebenenfalls^ halo genie rte Aikyl-, Benzyl- oder nledrige
Hydroxyalkylreste aufweis^n* Die Salze liegen vorsugswelse al«
Halogenide, Hetbylsulf ate oder Aetbylsulf ate vor, z.B- das Stearyl-
trimetbylaiimioniumchlorid oder das BenzyldiC2-chiorathyl)at:byla3!imD-
nlumbromid*

Die In der Formulierting^technik gebraucblichen Xenslde sind u»a, in
folg^nden Publikationen beschriebent

"He Cutcbeon*jB Detergents and Emulsifiers Annual** BC
Publlsbing Corp*, Ridgewood New Jersey, 1981;
HelTttut Stache "Xensid^Tajschenbucb" Carl Hanser-Verlag
HHnehen/Wien 1981 •

Als Bindemittel fiir Tabletten und Boll fcoimen cbemisch abgewandelte,
in Wasaer oder Alkobol losliclie, polymere Naturstoffe in Frage, wle
Starke-, Cellulose- oder Proteindexlvate (s,B* HethylcelXulose ,
Carboxiymethylcellulose, Aethylhydroxyatbylcellulose, Proteins wie
Zein, Gelatine und dargleicben) sowie syntbefciscbe Polymere wis z.B.
Polyvinylalkobol, Polyvinylpyrrolidon etc Perner sind in Tabletten
Fullstoffe, {z*B* Starke, mikrokristaXline Cellulose, Zucker,
Milcbzueker etc*), Gleitmlttel und Sprengmittel entbalten*

15 "

0230^00

Liegen die atithelmintischen Mlttel in Form von Futterkonzentraten
v-or, so dienen als Tragerstoffe e.B- Leistungsfuttar ^ Futtergetreld^
Oder Pro teinkonzetit rate, Solche Futterkonzentrate oder -tnittel
konnen ausser detn Wirkstoff nocb Zuaatzstoffe, Vitataine^ Antiblo-
tika, Chemotherapetitika, oder andere Paatlzide, vornehmlich
Bakteriostalka^ Ftingistatlka , Goccldloetatika, oder auch Hormon-
praparate, Stoff^ mlt anabolsr Wirkung oder das Wachsttim begiinsti-
gende^ die Fleischqualitat von Schlacbttieren beeinf lusaende oder in
anderex Weise fur den Organismua nut^llche Stoffe enthalten* Werden
die Mittel oder der darin enthaltene Virkstoff der Formel I direkt
dem Futter oder den Viehtr^nken sugesetzt, so entbaXt das Fertig-
f titter Oder die FertigtrSnke den Wirkstoff vor^eugswelse in einer
Konzentration von etwa 0,0005 bis 0,02 Gewichtsprozent (5-200 ppm) .

Die i^pllltation der Mittel an die zu behandelnden Xiere kann
peroral, parenteral, subcutan oder topikal durchgefuhrt werden,
wobei die Mittel in Form von Losungen, Emuleionan, SuspenBionen
(Drencbs), Pulvern* Tabletten, Boll und Kapsein vorliegen^

We antbelmintiBchen Mittel enthalten in der Regel 0,1 bis 99
insbesondere 0,1 bis 95 Gew."%, eines Wirkstoffes der Formel I und
1 bis 99^9 Gew.--%j insbesondere 5 bis 99,9 Gew.-%, fester oder
fliissiger Zusatzstoffe, darunter 0 bis 25 Gew.-%, insbe:&ondere 0,1
bis 25 Gew,-%^ an Ten^iideni

Wahrend ais Handeisware eher konzentrierte Mittel bevorzugt werden,
verwendet der Endverbraucber in der Regel verdtinnte Mittel*

Solche Mittel konnen nocb weitere Zusatze wie Stabilisatoren,
EntBcbaumer, Viskositatsregnlatoren, Bindetnittel , Haftmittel aovie
andere Wirkstoffe zur Erzielung spexieller Effekte entbalten.

- 16

0230400

Herstellungsbelflpiele :

Belsplal It Herstellurig von If-S-CS-Chlor^S-trifluorffiethyl-pyrldyl-Z^
03iy) -4^chlorphenyl-'JT ' -2 ^ 6-'dif luorbexis^oylharnstof f

\ \ CI)

Zu 6,5 g l3"(3-GhIor--5-triflttormethyl"pyridyl-2"'Oxy)-4-chloranllln
in 50 ml wasserfrelem Toluol laast man unter Hiihren 3,7 g 2»6-Di"
fluorben^oylisocyanat, galost in 25 ml vasserfreiem Toluol, zu-
tropfen, Nach Abkllngen der anfanglicli exot:hennen Reaction, lasst
man das Reactions gemiscb ca* 24 Stunden bei KaumteBperatur stehen,
dabei fallen farblose Kristalle aus. Dieee warden abfiltriert mit
Haxan gewaschen und in Xoltial/Hexan UTOkrlstallieiert. Han arhalt
4,1 g N--3-{3-Cblor-5-"trlfliJormetbyl"pyridyl-2--oxy)-4"-cblorphenyl--N'
2,6"difluorben2oylharnst.off * Smp* 217-2IS''C*

Belspiel 1.1: Hersteilung von N"3-( 3-ChIor-5-trlf luoOTOthyl-prldyl-
2-oxy ) -4-methylpbenyl-N ' -2 , e-dlf luorbenEoylbarnstof f

^' — § — ^ — § — ^SH— ^» — GHs

4,5 g 3-(3-^ChiDr-5-triflourmetliyl-pyridyl-2-oxy)-4-metbylaniiin in
50 ml waseerfreiem Toluol werden luit 2>7 g 2,6"Difluarb6naoyIlso-
cyanat in 20 ml wasserfreietn Toluol versetst. Kacbdem die anfMnglicb
exotherme Reakfcion abgeklungen ist, wird das Gemisch ubar Nacht
Btebengelassen* Hacb Filtration xmd Wascben mlt Hexan erbalt man in
Form weisser Krlstalle den N-3-(3-Chlor""5"trifluonaetbyl-pridyI-2"

17

0230400

oxy)-"4-methylphenyl-N'"2, 6-difiuorbenzoylharnstoff vom
Smp, 178-179**C (Verbindting Nr. 1).

Herstellung der Ausgangsverbindung:

Es w&rden 6^4 g KaXiumhydroxid in 30 ml Dimethyl sulfo:x:id vorgelegt
und zn dlesem Gemisch alne LBsung von 15,3 g 2--Methyl-5"Ti±tropheTiyl
gelost in 30 ml DiniethyXsulf oxyd augetropft, Nacb Abkling en der
exothennen Reaktion warden tropfenwelse 19,9 g eines Gemisches ans
2"Fluor-3--chlor™5™trifluonQethylpyrldin (40 Gew*%) und 2 > S-Bichlor-
5^1:r±fluormethyipyridiB (60 Gew,%) Xaageam SLUgegetist. Nachdem auch
dieae exotheriBe Reaktion abgeklungen ist, wird das Reaktionageiaisch
noch wahrend z&hn Stunden welter geriihrt. Dann wird das Gemisch auf
Eiswas^er gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt
wird getrocknet und eingedampft, Der Riickatand wird rait elnem
Gemisch axis Dichlornjethan und Hexan <Volumenverhaitnis 35:15) liber
Kieselgel chromatographiert, wobei zu Beginn und auj Ende des
Chromatographierens reines Dichlormethan al^ Elutionaitilttel ver-
wendet wird, Man erhaXt das 3"( 3-Ghlor-5'-trlf luormethylpyridyl)-2"
axy)•-4"raetbyX"nitroben£oi ala weisses kristalllnes Pulvar vom
Schmelzpunkt 93"94°C. Nun wird diese erhaltene Verbindung in Dioxan
mit Raney-Klckal als Katalysator hydriert. Der Katalysator wird
abfiltriert^ die als Filtrat aufgefangene Reaktionalosung in
Dichlormethan gelost und uber Keiselgel chromatographiert* Man

erhalt das 3™€ 3-ChIor-5-trif luormethyl-pyridy 1-2-oxy )"4"methylanilin
als weisses kristalllnas Pulver vom Schmelzpunkt 55*'C.

Bei spiel 2 t FprroulierungBbeigpiale
(% » Gewichtsprozent)
2^1* Eiaulsions-Kon^entrat

Wlrkstoff Nr. 17 10 %

Ricinusolthicxiiat 25 %

Butanol 15 %

Essigester 50 %

Aus diesem Konzentrat konnen dureh Verdunnen mit ¥asser Emulsionen
jeder gewunschten Konaent ration hergestellt warden.

IS -

0230400

2.2. Losuggen a) b)

Wlrkstioff Kr, 17 ' 10 % 5 %

Afethylenglykoi-monomethyi-

ather _

Polyathylenglykol (HG 400) 70 %

N-Hethyl"2"pyrrolidon 20 %

Epoxidiertes KokosnusaSX - 1 %

Benzlu (Siedegreneen.

Die Losun^en slnd zur Anwendung in Form kleinster Tropfen geeign^t

2.>,3. Granulate a) b)

Wlrkstoff JTr. 17 5 % ' 10 %

Kaolin 94 %

Koclidisperse Rieselsaure 1 %

Attapulgit - 90 %

Der Wirkstoff wird in Methylenclilorld gelcJst, auf den Tracer
aufgespruhfc tind das Losungamittei anschliessend im Vakuum abge--
dacapf t .

2.4* St jtubeiiiittel
Wirkstoff Nr* 17
Hochdisperse Kle^alsaure
Talkum
Kaolin

a)
2 %
I %

97 %

b)
5 %
5 %

90 S

c)
5 %

S %

95 %

92 %

Durch Innlges Venalschen der tragerstof fe mit dem Wlrkstoff erhalt
man gebrauchsfertige Staubemittel.

19

0230^00

2 >5* Spritgptilvfer
Wirkstoff Nr, 17

a)

20 %

50 %

c)

75 %

Ka-Llgninsulfonat
Na-^Lauryisulf at

IJa-DiisobutylnaphthajLlnsuifonat
Octylphenolpolyathylenglykol--
ather (7-8 Mol AeO)
Hochdispe jtr s €i Kleselsaure
KaoXln

67 %

5 %

5 %

3 %

27 %

10 %

2 %

6 %

5 %

10 %

10 %

5 %

Der Oder die Wlrkstoffe werden mit den Zttsatsstof f en gut vermis cht
und in einer geeigneten Hiihle h±s aiur Romogenitat vermahlen. Man
erhalt Spritzpulver , die sich mit Wasser zu Suspensionen jeder
gevunschten Kon^entration verdUnnen lassen..

2«6« Extruder Granulat

mrkstoff Nr, 17 10 %

Na-^Ligninsulf onat 2 %

CarboxymethylcellTilose 1 %

Kaolin 57 %

Der Wirkstoff wird mit den Zusatzstof fen vermischt, vermahlen ttnd
mit Washer angef ettcbtet » Dieses Gemlsch wird extrudiert und an-
schXlessend its Luftstrom getrocknet.

2^7* Umhullungs-Granulat

Wirkstoff Wr, 17 3 %

Polyathylenglykol (MG 200) 3 %

Kaolin 94 %

Der feingemahlene Wirkstoff wird in einem Miacher auf das tnit
Polyathylenglykol angef euchtete Kaolin gleichmaesig aufgetragen. Auf
diese Weiae erhalt ian staubfreie Umhtlllungs-Granulate *

0230400

2 .. S , Suspens i ong-'RongQntirat: '

Wirksitoff lifr. 17 / v" 4o %

Aetliylenglykol . 10 %

Sfonylphenolpolyathylenglykdlather (15 Hoi AeO) 6 %

Na-Lignlnstilfonat " ; 10 %

CarboxyiBethylcellulose 1 %

37%ige iirassrlge Formaidehyd-Losung 0,2 %
Silikonol in Form einer 75%igeTi

vas^rigen Emol^ion 0,8 %

Wasser 32 %

Der Oder die feln geinaBleiien Wirkstoffe we^rden mit den Zusatzstof f ea
innig vermis cht:. Han erhalt sq ein Suspensions-Konzisntrat, aus
weichem durch Verdiinneti mit Washer Suapensionen jeder gewunschten
Konzentration hergestellt werdexi konnen*

2*9 m Bellet-s bzw^ Boll

Wirkfitoff Kr. 17

33,0 % ■

Msthylcellulose

0,80 %

Kieselsaure hochdispers

0,80 %

Mais Starke

8,40 %

Kilchaucker krist.

22,50 %

Kais Starke

17,00 %

taikrokriat. Cellulose

16,50 %

Hagne ^ ±txm& teara t

1,00 %

I Hetliylcelluloisa in Wasser einruhren und quellen lasaen;
Kieselsaure in di^s Quellung einriihren und homogen suspen-
dieren. ^firkstoff und Maiestarke miscfaen* In diese Ki^scliung
die wassrige Suspension einarbelten und einem Xeig kneten,
Diese Haasa durch ein Sieb 12 M granulieren und trocknen*
II Alle 4 Hilfsstoffe gut mischen,
III Fhasen I und II laischen und zn Pellets oder Boli verpressen.

- 21 -

0230400

3^ Biologxi^che Beisplele.

Die antheltBintiische Wirksanikeit wird anhand folgender Versuche
demonstr iert :

3*1 Verstiche an contortus itif i^lex-ten Schafen

3.11 Wirkun^ auf die LaxvenetitwicklunK ±m Wirt

An Schafe wlrd mit Hilfe einer SchXundsonde wahrend 10 Tagen taglich
elne bestimmte Henge der zv. prufenden Aktivaubsfcana verabreicht. Die
Dosierungen variieren zwischen 1 und 10 mg pro kg Lebendgewlcht.
Die Infektion mit infektiosen H^contortua Larven erfolgt am 2. Tag
nach Behandlungsbeginn,r

Die Evaluierung der Wirkung erfolgt durch AuszahXung der Eier in
Kotproben die 21 bis 35 Tage nach der Infektion den Schafen rectal
entnommen werden. Die Wirkung zeigt aicb darin^ dass.die Kotproben
der mit einer Verbinduixg der Formel I s,B, Nr , I, 4, 5, 9,
15 bis IB, 25, 26, 30, 31, 35 und 36 behandelten Scbafe, keine
Wurmeier enthalten im Gegensatz zv, den Kontrolltieren- Das Fehlen
von Vfurmeiern seigt, dass die H.contortus sich nicht normal ent-
wickeln kSnnen^

3*12 ffirkung auf H.coi^tartus Eier an mit adulten H^contortus
infizierten Schafen

Massiv mit adulten cento rtus infizierten Schafen wird wahrend
14 Xage^n taglich mit Hilfe einer Schlund^onde eine Verbindung der
Forme! I z,B. fe, 1, 4, 5, 9, 15 bi$ 18, 25, 26, 30,. 31, 35 und 36
in einer Dosierung von 10 mg pro kg Lebendgewicht verabreicht .

Die Evaluierung der Wirkung erfolgt durch Auazahlen der Infektiosen
Larven in inkubierten Kotproben die zwischen dem 3. and 21. Tag nach
Behandlungsbeginn den Schafen rectal entnomujen werden. Die Wirkung
Sieigt sich darin, dass aua ^wischen dem 3, und 14- Behandlungstag
abgelegten Eiern keine La^rven entstehen^ wohl aber aus Elern

- 22

0230400

unbehandelter Kontrolitiere und aus Eiem, die nach Behandlung^ab-*
brucli gelegt w&rden*

3*13 fflrkun^^ ^e^en Eier des Leber egels Fasclola hepatlca

Fphepatlca Eier vrerden in wassrigem Hlliea, Konsentrationen von 7*5,
75 Tind 750 ppm der Verblndung der Formel I auBgesetzt: und bal
KaumtieiQperatur tiber 15 Tage im Bunkeln aufbewahrt*

Kikroslcopische Untexsiichung der Eler nach 15 Xagen ergibH, dass sich
bei den beiden bBheren Konzentrationen keine Miracidien entwickeln
und die Eier total verformt; sind«

la allert drel Versuchen 3,il, 3.12 und 3-13 ^eigen die Verbindungen
der FonaeX I insbeeoudere die Sr- 1^ 4, 5, 9, 15 bis 18, 25 ^ 26, 30,
31, 35 und 36 auegapragte etttwicklung^heimnende Wirkung auf die Eier,
Larven bzw* Miracidien (Hemmung 95-100 % im Verglelcb ztt unbebandel-
tem ¥irt) *

" 23 -

0230^00

.Patentanspruche

1. Verwendung von Verbindungen der Formel I

^1

3

•"CONHCONH—

— #2=

(I)

^3

worin

Ri fur Wasserstoff , Ci-Ca-Alkoxy » Ci-Cs-Alkylthlo, d-Ca-Alkyl oder

Halogen steht;
Ra tfas$erste>£f oder Halogen bedeutet;

ftir Wasserstoff oder Halogen steht;
Rif Wasserstoff, Ci-C2-Alkyl oder Halogen bedeutet; und
Rs ftir Wasserstoff oder Halogen steht; zur Bekampfung von Helminthen
bei KTiatztieren,

2^ Verwendung getnasa Anspruch 1^ von Verbinduxigen der Formel I,,
worin

Ri fur Fluor ^ Chior, Methoxy, Hethylthlo oder Methyl steht;

Ra Wasserstoff, Fltior oder Chior bedeutet;

Ra Wasserstoff, 2-Fluor oder 2-Chlor bedeutet;

R4 Wasserstoff J Fluor, Chior, Br cm oder Methyl bedeutet; and

Rs ftir Fluor oder Chior steht*

3* Vefwendung get&ass Anspruch 2, von Verbindungen der Formel 1^
worin ,

Ri fur Fluor, Hethoxy oder Hethylthlo steht;

ftxr Fluor steht;
R3 Wasserstoff bedeutet;
K^ Fluor, Chior oder Brom bedeutet; und
R5 fur Chior steht*

^ 24 —

0230400

4. Verwendung geinass Anspruch 2, einer Verblndiing der Formel

5- Vemffendung gemass Ansp'rucli 2, einer Verbindung der Formel

/OCH3

6. Verwendtixig gemaes Anspracli 2^ einer Verbindung der Formel

7- Verwendung gentass Afxspruch 2, einer Verbindung der Fonael

8. Verwendung gemase Anspruch 2, einer Verbindung der ?oniiei

' >"^ONHCONH— ' >"Br CI

" 25

0230400

9* Yarwendung gemass Anspruch 2, einer Verbindung der FormeX

F ^0 (

10, Verwendung i^iner Verbindung der Formel I

\ CONHCONH— ^ \-R^ (l)

^2 "^0 ^{ V-CFa

worin

Ri fiir Wasserstoff, Ci-'Ca-Alkoxy , Ci-Ca-Alkylthio , Ci-Ca-AlkyX oder

Halogen steht;
Re Wasserstioff oder Halogen bedeutet;
Ra fiir Wasserstoff oder Halogen steht;

Rtt Wa^serstoff , Ci-C^-Alkyl oder Halogen bedetitet; und

Rs fiir Wasserstoff oder Halogen steht; ssur HeratelXung eines

anthelmlntischen Praparates fiir die Anwendung am Nutztier.

11* Verwendung gemass Anspruch 10, dadurch gekennzeicbnet , daas man
als Wirkstoff der Formel I -eine Substanz au& den Anspriicben 2
bis 8 auswahlt.

12* Anthelmintisohes Xierarzneimittel, dadurch gekennzeichnet , daas
OS als aktive Komponente mindestens eine Verbindung der Formel I
enthalt,

^1 5-3

COSHCONH—r ).^R4 Rs (I)

26 -

0230400

worin

Ri ftir Hasseratoff, Ci-Cg-Alkaxy, Ci-Ca-Alkylthio, Ci-Ca-Alkyl oder

Halogen ateht;
Kz Was ser staff oder Halogen bedeutet;
Ha fur ffasserstoff oder Halogen stelit;

Rif Wasserstoff , Ci-*C2-AXkyl oder Halogen bedeutet; und

Its fiir ^fasserstoff oder Halogen stelit:; und Formullerungshiif sstioffe,

die fur die Appllkatiion; in das Tier stweckdlenlich sind*

FO 7.5/HL/cw*